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Article. Jean-Jacques Kupiec: une preuve expérimentale de sa théorie du hasard et de la nécessité dans le développement cellulaire
Jean-Paul Baquiast, Christophe Jacquemin 29/12/2016


Nous avons plusieurs fois présenté les recherches de Jean-Jacques Kupiec, depuis la publication de son ouvrage de référence, écrit avec Pierre Sonigo Ni Dieu ni gènes. Nous l'avons également interviewé. Le lecteur pourra se référer à ces articles dont nous donnons la liste ci-dessous 1)

La base de l'hypothèse de Jean-Jacques Kupiec a été posée par lui dès le début. Ce n'est pas un programme inscrit à l'avance dans les gènes de l'embryon qui commande de façon irrévocable le développement de celui-ci et de l'organisme adulte, mais un mécanisme de type hasard et nécessité. Au départ, celui-ci confère un rôle décisif aux phénomènes aléatoires – opposée à la vision déterministe qui fonde la notion de programme génétique – notamment dans l’expression des gènes. Ce moteur aléatoire au niveau génétique et moléculaire serait contrôlé par le niveau cellulaire sur le mode de la sélection naturelle.

Rappelons que le concept hasard et nécessité avait été introduit et popularisé par Darwin. Pour lui, les espèces dites naturelles n'étaient pas des créations a priori ou résultats d'interventions divines, mais le résultat d'une compétition entre de nombreuses solutions apparaissant au hasard de la conception de l'embryon et dont la lutte pour la vie sélectionnait les plus adaptées aux contraintes du milieu naturel. Celles-ci à leur tour entraient en compétition pour s'adapter aux changements de ces contraintes.

J.J. Kupiec et les rares de ses collègues acceptant cette sorte de révolution paradigmatique avaient depuis 15 ans multiplié les expérimentations de cette hypothèse en s'appuyant sur des modèles mathématiques et informatiques. Mais, comme il l'avait signalé dès le début, ces hypothèses théoriques ne pourraient prouver leur validité aux yeux des biologistes »déterministes » que par des expérimentations menées in vivo.

Or de telles expérimentations étaient, comme on le conçoit, très difficiles à organiser car elles imposaient d'entrer au coeur des cellules et au delà, dans le détail fin de leur organisation génétique.Lle nombre considérable dès gènes intervenant dans le développement de l'organisme le plus simple posait des problèmes pratiques quasi insurmontables – ceci d'autant plus que les moyens budgétaires alloues à cette recherche « révolutionnaire » étaient quasiment inexistant. Ce n'est qu'un crédit récent de l’Agence Nationale de la Recherche (ANR) qui lui a permis de continuer.

Cependant, en 2003, un projet international dit ENCODE 2)pour Encyclopedia of DNA Elements, est un projet de recherche public lancé par le National Human Genome Research Institute (NHGRI) américain en septembre 2003. Conçu comme le prolongement du Projet sur le Génome Humain, le projet ENCODE vise à identifier tous les éléments fonctionnels du génome humain. Un nombre considérable de résultats a été accumulé. Des génomes entiers ont été « lus » 3) pour des milliers d’espèces. Des bases de données gigantesques en découlent. De plus leur environnement de protéines, encore plus grand en nombre d’informations, est aussi analysé de manière systématique. L'on pouvait espérer que ENCODE éclairerait ainsi les modalités de l'évolution génétique et moléculaire dans les espèces vivantes, des virus et bactéries jusqu'à l’homme.

Enfin une expérimentation

Il n'en a rien été. Seule une expérience a permis d'avancer, portant sur des cellules souches de sang de poulet et dont les résultats sont publiés dans la revue PLOS Biology (1). Selon cet article, elle a montré qu'au cours du transfert de l'ADN, le support moléculaire, nul « programme génétique » n'intervenait, au sens que l’informatique donne au mot programme. Seuls jouent ce que depuis Darwin on a nommé le hasard et la sélection naturelle.

L’expérience a été réalisée par une équipe regroupant biologistes et mathématiciens, de Lyon, Paris, Evry, Lausanne et du Japon. Dirigée pour la partie expérimentale par Olivier Gandrillon (CNRS). Elle repose sur l'hypothèse de Jean-Jacques Kupiec présentée ci dessus et formulée, sans guère d'écho, des le début des années 1980.

Rappelons que les premiers résultats d'ENCODE ont été publiés en 2012. Ils montraient que le génome ne se comporte pas comme un « programme » informatique : une instruction, une opération. ENCODE confirmait l’importance des interactions entre l’ADN et les protéines de la « chromatine » (l’ensemble formé par l’ADN et les protéines qui lui sont liées dans le noyau des cellules) ou le caractère massif de transcriptions d’ADN en ARN sans que cela n’entraîne la production de protéines. Mais nul programme génétique à l'oeuvre dans ces mécanismes n'apparaissait.

Sur ce plan tout au moins, ENCODE était un échec. L'un des biologistes responsables de ENCODE écrivit dans la revue Nature «Ces découvertes forcent à repenser la définition du gène et de l’unité minimum de l’hérédité» . Autrement dit, c'était l’échec final de la recherche du programme génétique.

Cependant les biologistes ne se tournèrent pas pour autant vers les hypothèses hasard et nécessité illustrées par Jean-Jacques Kupiec. Au lieu de la vision réductionnisme ils firent appel à une approche de type holiste : ce serait « le tout » – la cellule » – qui expliquerait le fonctionnement du génome. Or comme l'on montré de nombreuses recherches dans d'autres disciplines, le holisme , comme l'appel à la création divine, n'explique rien. Il reste à montrer au cas par cas comment se font les interactions élémentaires au sein des ensembles.
C'est ce qu'a très tôt affirmé Jean-Jacques Kupiec.

Lors d'un entretien avec Sylvestre Huet paru dans Libération 4 ) il expliquait que "La contradiction, qui fait osciller la biologie entre le réductionnisme et le holisme, est récurrente. Sa solution implique de changer radicalement de cadre théorique. J’ai proposé une nouvelle théorie qui n’est ni holiste ni réductionniste. Elle confère un rôle décisif aux phénomènes aléatoires – opposée à la vision déterministe qui fonde la notion de programme génétique – notamment dans l’expression des gènes. Ce moteur aléatoire au niveau génétique et moléculaire serait contrôlé par le niveau cellulaire sur le mode de la sélection naturelle. Avec des collègues physiciens, nous avons effectué des simulations informatiques qui montrent la capacité de cellules fonctionnant selon ces principes à s’organiser en tissus. Ces simulations suggèrent aussi une nouvelle manière d’envisager le cancer "

Encore fallait-il, comme nous l'avons rappelé ci-dessus, passer de l'hypothèse à sa vérification expérimentale. C'est ce que Jean Jacques Kupiec annonce avoir fait avec des collègues dans une expérimentation dont le résultat vient d'être publié par PLOS Biology. 5)

L'objectif recherché vise à tester expérimentalement les résultats des prédictions entre les deux théories, Programme génétique d’un côté, hasard et sélection de l’autre. Dans la première, les cellules souches de l'organisme ou celles de l'embryon doivent voir leur évolution programmée à l'avance. Grâce à l’information que leur ADN est censée contenir, elles se transforment en cellules spécialisées conformément au programme génétique. Dans la seconde théorie, elles commencent par exprimer leurs gènes au hasard, ce qui se traduit par une contenu en ARN et en protéines variable et abondant. Puis un processus de sélection intervient, qui réduit cette diversité aux types cellulaires opérationnels et viables dans l’embryon ou l’adulte, confronté à un environnement bien défini. .

Ces deux théories débouchent sur deux prédictions testables. Pour celle du hasard/sélection, la variabilité des cellules doit évoluer en affichant d’abord une forte diversité due à l’expression au hasard des gènes. Puis diminuer au cours de la stabilisation due à la sélection naturelle. En revanche, la théorie du programme n’a aucune raison de prédire cette forte diversité au début du processus de différenciation cellulaire. Comment tester cette hypothèse ?

Cellules souches de sang de poulet

L’équipe d’Olivier Gandrillon, en liaison avec Jean-Jacques Kupiec, a réalisé l’expérience avec des cellules souches de sang de poulet. Elles ont été nourries pour se diviser en cellules filles qui se spécialisent en érythrocytes ou globules rouges. Les scientifiques, grâce à des techniques nouvelles, automatisées, ont pu mesurer dans chaque cellule fille l’évolution de son contenu en ARN – lequel correspond à l’expression des gènes – lors du processus. Et cela jusqu’à 72h après la première division de la cellule souche mère. La difficulté technique de la chose explique qu’il ait fallu tant de temps pour y parvenir, même après l’obtention des crédits auprès de l’Agence Nationale de la Recherche (ANR) par l’équipe.

Le résultat est net. La variabilité de l’expression des gènes augmente aux débuts du processus, ainsi que la variabilité de la taille des cellules. Les auteurs de l’article écrivent que ce résultat est «complètement compatible avec l’idée que la différenciation n’est pas un « simple programme » que toutes les cellules exécutent de manière identique, mais résulte d’un comportement dynamique du réseau moléculaire sous-jacent».

Cette expérience va t-elle faire évoluer l’opinion des biologistes ? Et donc ouvrir un nouveau programme de recherche sur le volet « sélection » : quels sont les mécanismes sélectifs qui, à partir d’une population de cellules qui commencent par se différencier au hasard, réduisent rapidement cette variation à la seule qui convienne, ici une cellule musculaire, là une cellule de sang, là un neurone ? Il conviendra pour répondre à cette interrogation de suivre de près les opinions des biologistes représentant encore la pensée Main Stream ou traditionnelle.

Références et notes

(1) Entretiens et articles concernant J.J.Kupiec

* Editorial
www.automatesintelligents.com/edito/2010/aout/edito1.html
* Entretien
www.automatesintelligents.com/interviews/2009/kupiec.html
* Article l'Empire des gènes
www.automatesintelligents.com/biblionet/2003/nov/sciencesetavenir.html * Editorial J.J. Kupiec, P. Sonigo, Ni Dieu ni gène…
www.automatesintelligents.com/edito/2001/aou/edito1.html

(2) ENCODE . Voir Wikipedia https://fr.wikipedia.org/wiki/ENCODE

(3) Lire un génome signifie établir les séquences des bases ou lettres de l’ADN, soit les nucléotides Adénine, Cytosine, Thymine et Guanine.

(4) Voir http://www.liberation.fr/sciences/2012/09/13/l-adn-seul-n-est-rien_846143

(5) Single-cell-based analysis highlights a surge in cell-to-cell molecular variability preceding irreversible commitment in a differentiation process.
http://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.1002585 http://journals

Abstract de l'Article :

Single-Cell-Based Analysis Highlights a Surge in Cell-to-Cell Molecular Variability Preceding Irreversible Commitment in a Differentiation Process

I n some recent studies, a view emerged that stochastic dynamics governing the switching of cells from one differentiation state to another could be characterized by a peak in gene expression variability at the point of fate commitment. We have tested this hypothesis at the single-cell level by analyzing primary chicken erythroid progenitors through their differentiation process and measuring the expression of selected genes at six sequential time-points after induction of differentiation. In contrast to population-based expression data, single-cell gene expression data revealed a high cell-to-cell variability, which was masked by averaging. We were able to show that the correlation network was a very dynamical entity and that a subgroup of genes tend to follow the predictions from the dynamical network biomarker (DNB) theory. In addition, we also identified a small group of functionally related genes encoding proteins involved in sterol synthesis that could act as the initial drivers of the differentiation. In order to assess quantitatively the cell-to-cell variability in gene expression and its evolution in time, we used Shannon entropy as a measure of the heterogeneity. Entropy values showed a significant increase in the first 8 h of the differentiation process, reaching a peak between 8 and 24 h, before decreasing to significantly lower values. Moreover, we observed that the previous point of maximum entropy precedes two paramount key points: an irreversible commitment to differentiation between 24 and 48 h followed by a significant increase in cell size variability at 48 h. In conclusion, when analyzed at the single cell level, the differentiation process looks very different from its classical population average view. New observables (like entropy) can be computed, the behavior of which is fully compatible with the idea that differentiation is not a “simple” program that all cells execute identically but results from the dynamical behavior of the underlying molecular network.

 

 

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